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CD59應用

CD59

CD59是近年(1989)才發現的一種分子量只有18~20kDa的膜性調節蛋白。由Sugita等(1988年)首先描述,曾有不同的名稱,如同種限制因子20(homologous restriction factor-20),保護素(protectin)及膜反應性溶破抑制物(membraneinhibitor of reactive lysis,MIRL)等。CD59由103個氨基酸殘基組成,含有單一的N端糖基化位點,其C端借GPI錨固定于細胞表面。CD59分布甚廣泛,已證明皮膚、肝、腎、胰、肺、唾腺、神經系統、胎盤以及各種血細胞(紅細胞、**細胞、中性粒細胞及血小板)和精子上均有表達。C59的主要生理功能是,防止MAC對同種或自身細胞的溶解破壞,即同種限制作用(homologous species restriction,HSR)。作用機理為:通過其與C7、C8或C9的結合而阻止MAC組裝。當其與C5b~7復合物結合后,可阻止其再與C8結合;當基與C8結合后,則可阻礙結合至MAC上的第1個C9分子的鋪展,從而是阻止后繼C9的結合;而當其與MAC中的C9結合后,又可阻止C9進一步分子的聚合。這樣,在有CD59存在的情況下,在同種或自身細胞的表面便不能順利地完成MAC的全部組裝,或不能組裝成C5b~(9)n復合物,從而限制了對同種或自身細胞的溶解作用。Rooney等(1991)的報道表明,CD59的這種同種限制作用的機理對保護**內的胎兒不被MAC的攻擊也有作用。此外,CD59還促進T細胞粘附與激活,維持精子在女性生殖道內的穩定性與活性,以及參與PNH發病機理的作用。

CD59的cDNA已經克隆,并確定CD59的基因定位于人的第11號染色體短臂,其核苷酸序列與氨基酸序列相對應,并與小鼠的CD59有同源性。

十、SP40/40

自1982年起,生物科學技術文獻中先后提出一批術語。后經鑒定它們都是蛋白質,且結構類同、功能相近,與補體的末端成分相關。這些成分有不同的名稱:如Clusterin、SGP-2、SP40/40、TRRM-2、T64、GP111、SP80、CLI、apo-J和NA1/NA2等。Fritz等建議用Clusterin(暫譯為群集素)來概括。

群集素的調節作用是在SP40/40這一同源體中發現的。SP40/40是于70年代末首先在人精漿中發現的,繼后在腎小球沉積的IC、血液和MAC中也檢出。并由于基常伴隨末端補體復合物而存在,故認為其是末端補體復合物的成員之一。SP40/40為血漿中的α糖蛋白,分子量80kDa,由分子量均為40kDa的α和β亞單位所組成,所以稱其為SP40/40?,F知SP40/40由427個氨基酸殘基所組成,α亞單位為222個氨基酸殘基,β亞單位為205個氨基酸殘基。α和β亞單位借3個二硫鍵相連接而構成一異二聚體。兩個亞單位的氨基酸組成除甘氨酸外,其余均很相似,但氨基酸的序列則相差明顯。人血漿中SP40/40的含量為35~105μg/ml(平均62μg/ml),但在人精漿中卻可高達15mg/ml,認為這與保護精子的活性有關。

SP40/40是MAC組裝的調節蛋白。它可與C5b~7、C5b~8或C5b~9結合,對MAC的組裝起抑制作用,從而可防止MAC的溶細胞作用。此外SP40/40與S蛋白還具有協同作用,可使MAC變為可溶性的而失去溶細胞作用?,F知C8與SP40/40的結合部位是C8β、C9與SP40/40的結合部位是C9b。

十一、同種限制因子

同種限制因子(homologousrestriction factor,HRF),又稱C8結合蛋白(C8bp)。為Zalman等(1986)用C9-Sepharose親和層析從人紅細胞膜上分離的一個能與C8、C9結合并參與C9階段同種限制性的膜蛋白,通過GPI錨固定于細胞膜表面。新鮮紅細胞膜上的HRF分子量為65kDa,而在冷凍的陳舊性紅細胞膜上則降解為38kDa。HRF存在于正常人的紅細胞、中性粒細胞、單核細胞、**細胞及血小板上。HRF對反應性溶血作用的嚴格的種屬限制性。如經抗HPF抗體處理的人紅細胞對人C8、C9的反應性溶血作用敏感性增高,而對8種動物來源的C8、C9的反應性溶血作用則不敏感。體外試驗表明,HRF能抑制C9與C8的結合及C9聚合,從而阻止MAC插入自身細胞的膜脂質雙層及細胞溶解。HRF可能還與**細胞殺(C9RP)介導的人大顆粒**對羊紅細胞和PNH患者紅細胞的ADCC作用。

關于上述11種補體調節分子的特性及生物學活性見表5-2

表5-2 補體調節分子的特性及生物學活性

調節分子 分子量(kDa)(分子特征) 血清濃度(μg/ml)或細胞分布 能特異性相互作用的分子 生物學活性
血清蛋白:
C1INH 104 200 C1r,C1s 與C1r和C1s共價結合使C1失活;
(serpin) 與C1結合阻止其自發激活:抑制激肽釋放酶、纖溶酶及凝血因子Ⅻa、Ⅺa
C4bp 550(12個SCR) 250 C4b 抑制CP中的C3轉化酶形成;加速CP中的C3、C5轉化酶衰變;作為I因子裂解C4b的輔助因子
H因子 155(20個SCR) 480 C3b 作為I因子裂解C3b的輔助因子;加速AP中的C3轉化酶衰變
I因子 88 35 C4b,C3b 在輔助因子協同下,裂解C4b和C3b
AI 31(羧肽酶N) 35 C3a,C4a,C5a 水解C末端精氨酸殘基,滅活過敏**
S蛋白 83(Vitronectin) 505 C 5b~7 與C 5b~7結合形成SC5b~7,使之失去膜結合活性
SP40/40 80(異二聚體) 50 C5b~9 調控MAC的組裝;保護精子活性
膜蛋白分子:
MCP(CD46) 40~70(4個SCR,GPI錨) 除紅細胞外的血細胞、上皮細胞、內皮細胞 C3b,C3b 作為I因子裂解C3b和C4b的輔助因子
DAF(CD55) 70(4個SCR,GPI錨) 絕大多數血細胞、內皮細胞、粘膜上皮細胞 C 4b2a,C 3bBb 抑制C3轉酶形成 促進CP和AP中的C3轉化酶衰變
HRF(C8bp) 65(GPI錨) 紅細胞、PMN、單核細胞、**細胞、血小板 C8、C9 抑制C9與C8結合及C9聚合;阻止MAC插入自身細胞膜
CD59(MIRL) 18~20(GPI錨) 紅細胞、PMN、**細胞、血小板 C7,C8,C9 通過與C7、C8或C9結合而阻止MAC的組裝,防止MAC溶解同種或自身細胞
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